心肌合成氯纶化是众所心发病欠佳生存率的重要各种因素，现今缺乏性直接性对应成合成氯纶生殖细胞的特效视频缓解。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅仅蕴含了心肌氯纶化的最新上线患上机制化，还发掘一个多款已应用药材的新领域，为这一个问题带给了超过性完成方案怎么写。

探讨结局

01、核心思想靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特喜欢的人变高

研究通过S-亚硝基化装饰蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展示于CFs、心肌细胞系中未检侧到，称为重点探索相亲对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是装饰语种类。这一个看到初次知道SNO-PKM2是心肌棉纤维化的炎症因子朋友装饰语核蛋白，为机理学习锁死价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在心房纤维材料化过程中 中增高

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是核心功能表位点

实现色谱仪色谱-结合质谱研究分析，精准性的签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键因素位点。用途查证彰显，沉默无言内源性PKM2后，实现体现Cys49/326S双突变性体（MUT）可完全性阻隔AngII帮助的SNO-PKM2上升，并克制CFs重置因素物α-SMA体现，且不印象基线状况下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03特点相互作用

SNO-PKM2抑止PKM2活力控制CFs解锁

机构分折表现Cys49和Cys326座落PKM2催化剂的作用机构域，遮盖后直观大幅度影响PKM2酶几丁质酶，毁坏其高几丁质酶四聚体机构（双变异体可完全恢复）。系统表上，SNO-PKM2依据仰制PKM2，引起糖酵解缓慢、磷酸戊糖途经激活开通的新陈代谢重编程学习，也产生线粒体耗氧率大幅度影响、ROS身高、膜电极电位遗失，结果英文进一步推动CFs增值能力及向肌成钎维血细胞分裂。心衰客户心肌安排中PK酶几丁质酶差异性压低供体，查证了该系统表改动。

图3 SNO-PKM2使得心理成黏胶仟维血细胞核向肌成黏胶仟维血细胞核分裂

04、碳原子共识机制

GSN依赖关系路径能够线粒体过快分化

凭借抗体共沉淀自己组合质谱解析，挑选出与PKM2主动功效的凝溶胶血清（GSN）为基本下面氧分子。实验操作可确认，AngII刺击后，PKM2与GSN组合衰弱，GSN与动力机涉及血清1（DRP1）组合加强。管理机制上，SNO-PKM2凭借降低了PKM2四聚化，放出GSN，带动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体装运，影起线粒体过早分裂主义，然后促活CFs。敲低GSN或调节CaMKII可阻绝该整个过程，瓦解弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖于性行为介导DRP1的线粒体转位

5、体内的手机验证

PKM2敲除加剧玻纤化，变化体可挽回

建设方案CFs特女性朋友PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC手木后看见：cKO小鼠心室收拢/舒张功用严重破坏（EF、FS下降，E/E’增高），心肌肥大、胶原磨合有效提高，得知CFs中PKM2低下增加化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双转变体后，作出病理学表型均有效治愈，而转染野山型PKM2没有此功能，直接心肌组建中SNO-PKM2关卡、线粒体分列的程度完全恢复常见。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠发现灵魂肥大和灵魂棉纤维化

06、治愈发展潜力

mitapivat残留量依耐性缓和纤维素化

身体研究界面显示，mitapivat用量依赖于性身高PKM2抗逆性，调低弹性人造纤维化标制物抒发；身体里研究中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，日常 两三次）后，左心功能模块、心肌肥大及弹性人造纤维化均强势持续改善（P<0.0001），高用量能令EF、FS贴近很正常平行。不仅，mitapivat还具有有效防范（TAC后会给药）和治療（TAC后2周给药）目的，且无凸显肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预补救减弱了TAC帮助的心肌氯纶化和心血哀竭

内容工作小结

本调查第二次反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌玻纤化”的详尽措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化遮盖，进行促使其活性酶与四聚化、电磁干扰GSN完美的作用，驱动下载DRP1介导的线粒体过分分列，决定性更改密码CFs。PKM2更改密码剂（愈加是mitapivat）可阻挡某病理环路，有用消除玻纤化。mitapivat已技术应用临床实践药理技术应用，的稳定性明显，还有机会快捷扎实推进至心肌玻纤化临床实践药理调查，为这个没有靶向药物医治的病提供数据新措施。

拜谱工作小结

该探讨首度探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1通道驱动器线粒体频繁分裂主义，终究缴活码心肌成合成化学纤维素内部吸引心肌合成化学纤维素化；FDA获准药剂mitapivat可用缴活码PKM2抑制该通道，为心肌合成化学纤维素化出示新缓解原则。

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借鉴论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.